Ep 21 — Industria farmacéutica: Identificación y control de calidad de principios activos

Serie: Enciclopedia de espectroscopia infrarroja: De los principios a la práctica
Capítulo: Tercera parte · Nivel intermedio — Aplicaciones industriales
Audiencia: Personal de QC/QA de empresas farmacéuticas, técnicos de institutos de control de medicamentos, personal de investigación y registro farmacéutico
Conocimientos previos: Ep 13 (Método de transmisión), Ep 14 (ATR), Ep 19 (Búsqueda en bibliotecas), Ep 20 (Fundamentos cuantitativos)
Tiempo de lectura: Aprox. 45 minutos

Introducción: Una huella IR que detuvo un "fármaco falso"

En 2012, un instituto de control de medicamentos provincial recibió una muestra importada etiquetada como "tabletas recubiertas de aspirina de liberación entérica". El aspecto y el empaque eran casi impecables, y el contenido por HPLC era "calificado". Sin embargo, cuando el inspector realizó la identificación por infrarrojo según la norma general 0402 de la Farmacopea China, el espectro reveló la verdad: la muestra carecía del pico característico del grupo carbonilo del ácido acetilsalicílico a 1680 cm⁻¹, y en su lugar mostraba una absorción extraña a 1640 cm⁻¹ [1].

Una comparación más detallada mostró que el ingrediente real de este "aspirina" era paracetamol — un analgésico y antipirético completamente diferente, de bajo costo, utilizado por fabricantes ilegales para sustituir la aspirina. La razón por la que el contenido por HPLC era "calificado" era que el método solo medía el "contenido del componente principal" sin realizar identificación estructural [1].

"La espectrofotometría infrarroja se ha utilizado con fines de identificación en las farmacopeas durante más de 50 años, y sigue siendo una de las pruebas de identificación más específicas y a la vez más simples."
—— Ph. Eur. Capítulo General 2.2.24 [2]

Este caso real ilustra una regla de hierro en la industria farmacéutica: un contenido calificado no equivale a un producto genuino; la identificación estructural es el estándar de oro para la verificación de identidad. Y la identificación por espectroscopia infrarroja es el método de "verificación de identidad" reconocido por todas las farmacopeas mundiales.

Este episodio es la apertura de la "Parte intermedia: Aplicaciones industriales". Nos adentraremos en el laboratorio de QC farmacéutico para aprender sistemáticamente la aplicación de FTIR en la identificación y control de calidad de principios activos (API), comprender la lógica metodológica detrás de las farmacopeas y dominar los puntos prácticos en un entorno GMP.

1. ¿Por qué las farmacopeas dependen tanto de la identificación por infrarrojo?

1.1 Capítulos generales de identificación por infrarrojo en las tres farmacopeas principales

Las farmacopeas globales más importantes tienen capítulos generales específicos para la identificación por infrarrojo, con un marco metodológico altamente consistente [2][3][4]:

Lógica común [2][3][4]:

1. La muestra y la sustancia de referencia (CRS) se preparan y miden con el mismo método
2. Se comparan los espectros; las posiciones de los picos de absorción más fuertes y las intensidades relativas deben coincidir
3. Se permiten pequeñas diferencias en la línea base y la intensidad debidas a diferencias en la molienda
4. Si hay diferencias, se debe volver a preparar la muestra para confirmación

💡 Concepto clave: La identificación por infrarrojo en las farmacopeas es esencialmente una prueba de identidad, no un análisis estructural. Responde "¿es este compuesto?", no "¿qué compuesto es?".

1.2 ¿Por qué se elige IR sobre otras técnicas?

USP \<197> ofrece cuatro métodos de identificación (UV, IR, TLC, HPLC), pero IR se considera el método con mayor especificidad [4], debido a:

• Alta densidad de picos: Un fármaco orgánico típico tiene 20–50 picos de absorción distinguibles en el infrarrojo medio, como una "huella dactilar molecular"
• Posiciones de pico estables: Las frecuencias de vibración están determinadas por la constante de fuerza del enlace y la masa atómica, poco afectadas por el disolvente o la concentración
• Comparabilidad de espectro completo: Comparación pico a pico con espectros de referencia, probabilidad de falso positivo extremadamente baja
• Metodología simple: La pastilla de KBr produce resultados en menos de 10 minutos, mucho más rápido que NMR o MS

En contraste:

• UV tiene solo 2–3 picos anchos, con baja característica; a menudo no puede distinguir isómeros
• TLC solo usa valores Rf, fácilmente interferido por impurezas
• La identificación por HPLC depende del tiempo de retención; la disminución de la eficiencia de la columna o las desviaciones en la fase móvil pueden causar errores

"El espectro IR de un compuesto es generalmente más característico que su espectro UV o NMR para fines de identificación, ya que típicamente contiene numerosos picos agudos en un amplio rango de frecuencias."
—— USP Capítulo General \<197> [4]

1.3 Fuentes autorizadas de espectros de referencia

Cada farmacopea tiene su propia colección oficial de espectros infrarrojos [2][3][4]:

• Farmacopea China: "Colección de espectros infrarrojos de fármacos" (ediciones sucesivas; la última es el Volumen 5, 2015)
• USP: Base de datos de espectros IR de USP (junto con las sustancias de referencia CRS de USP)
• Ph. Eur.: Espectros de referencia IR de la Farmacopea Europea (consulta en línea en el sitio web de Pharmeuropa)

⚠️ Nota: Se debe tener precaución al usar bibliotecas espectrales comerciales (p. ej., Sadtler, Sigma-Aldrich) para identificación farmacopeica — los métodos de preparación de muestras de las bibliotecas comerciales pueden diferir de los de la farmacopea (p. ej., pastilla de KBr vs. ATR), lo que provoca diferencias en las posiciones e intensidades de los picos. Para identificación farmacopeica, se deben usar espectros oficiales de la farmacopea o mediciones de la sustancia de referencia [3][4].

2. Procedimiento estándar de identificación de API

2.1 Método de pastilla de KBr: El "camino clásico" de la farmacopea

Aunque ATR se ha popularizado en la investigación diaria, el método oficial para la identificación por infrarrojo en las farmacopeas sigue siendo principalmente la pastilla de KBr [2][3][4]. Las razones:

• Los espectros de pastilla de KBr son completamente comparables con los espectros históricos de referencia (mismo método de preparación)
• El camino óptico es controlable con precisión (aproximadamente 0.5–1 mg de muestra dispersa en 200 mg de KBr)
• La forma del espectro es estándar; sin el desplazamiento por dispersión anómala del ATR

Procedimiento estándar según ChP 0402 [3]:

   Muestra API (1–2 mg)
        │
        ▼
   Mortero de ágata + 200 mg de KBr seco
        │ Moler bien durante 1–2 min
        │ Partículas < 2 μm
        ▼
   Cargar en molde de pastilla de 13 mm
        │ Evacuar al vacío 1 min
        │ 7–10 toneladas de presión durante 1–2 min
        ▼
   Pastilla de KBr transparente
        │ Colocar en el soporte
        ▼
   Adquisición FTIR (resolución 4 cm⁻¹, 16–32 escaneos)
        │
        ▼
   Comparación con espectro de referencia (preparado de la misma manera) o espectros estándar de farmacopea

📷 Fig. 1: Procedimiento estándar de pastilla de KBr

Fuente: Imagen real/libre · Unsplash — tabletas de medicamentos (marca de agua ftir.fun agregada)
https://www.nifdc.org.cn/

2.2 Criterios de evaluación para la comparación de espectros

Los principios de evaluación dados en los capítulos generales de las farmacopeas [2][3][4]:

① Coincidencia de posiciones de pico: Los números de onda de los picos de absorción principales de la muestra y la referencia deben coincidir. Los laboratorios suelen usar una tolerancia de aproximadamente ±2 cm⁻¹ para picos fuertes como umbral empírico (dependiendo de la farmacopea/documento de validación); si múltiples picos fuertes se desplazan significativamente en la misma dirección, se debe investigar la polimorfía, la referencia y la calibración, sin establecer umbrales flexibles contradictorios.

② Distribución de intensidades coincidente: Las intensidades relativas (fuerte/media/débil) deben coincidir; no se requiere la misma absorbancia absoluta (debido a pequeñas variaciones en concentración y camino óptico).

③ La región de huella dactilar debe coincidir: Muchos principiantes solo miran la región de grupos funcionales (4000–1500 cm⁻¹), pero la farmacopea requiere que la región de huella dactilar (1500–400 cm⁻¹) también coincida — esto es clave para identificar isómeros y homólogos.

④ Diferencias permitidas [2][3]:

• Inclinación de la línea base (debido a la dispersión de partículas de KBr)
• Ligera diferencia en la intensidad general (debido a una distribución desigual de la muestra)
• Falta de algunos picos débiles (diferencias en la relación señal-ruido)

⑤ Diferencias no permitidas [2][3]:

• Desplazamiento sistemático grande de picos fuertes (significativamente por encima del umbral empírico de aproximadamente ±2 cm⁻¹, y múltiples picos en la misma dirección) — priorizar la verificación de polimorfos/estándares/calibración, en lugar de usar otro conjunto de umbrales verbales que se contradicen.
• Aparición de nuevos picos de intensidad media o superior.
• Desaparición de picos fuertes.

2.3 Un ejemplo típico: identificación infrarroja de la aspirina

La aspirina (ácido acetilsalicílico, C₉H₈O₄) es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo clásico. La asignación de sus picos característicos de infrarrojo es la siguiente [5]:

🔗 Extensión: La aspirina contiene tanto grupo carboxilo como grupo éster. Se puede consultar la distribución de frecuencias del C=O de ácido carboxílico en 1650–1730 cm⁻¹ en la página de grupo carboxilo de ftir.fun — el C=O del ácido carboxílico suele estar 20–40 cm⁻¹ más bajo que el estado libre debido a la dimerización por enlace de hidrógeno. La posición del C=O del éster se encuentra en la página de grupo éster de ftir.fun, generalmente en 1735–1750 cm⁻¹ [6][7].

📷 Figura 2: Espectro IR de aspirina en pastilla de KBr (con marcación de picos)

Fuente: Imagen real/libre · Unsplash — laboratory scientist (con marca de agua ftir.fun)
https://webbook.nist.gov/cgi/…

Si en el espectro de la muestra, los dos picos fuertes a 1750 cm⁻¹ y 1680 cm⁻¹ presentan un desplazamiento significativo (por ejemplo, se fusionan en un solo pico a 1640 cm⁻¹), se puede determinar básicamente que no es aspirina — esto es precisamente la característica espectral del caso de "aspirina falsa" mencionado en la introducción [1].

三、Identificación y eliminación de interferencias de excipientes

3.1 Diferencias entre la identificación de formulaciones y API

La identificación infrarroja del ingrediente farmacéutico activo (API) es relativamente simple — el componente principal es la sustancia a identificar. Sin embargo, la identificación infrarroja de formulaciones (comprimidos, cápsulas, gránulos) es mucho más compleja, porque [8]:

• La proporción de API en la formulación puede ser solo del 5–30% (o incluso menor)
• Los excipientes como lactosa, almidón, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, etc., representan una gran proporción
• Los excipientes tienen fuertes absorciones infrarrojas propias, que interfieren gravemente con los picos del API

3.2 "Huella dactilar" infrarroja de excipientes comunes

La siguiente tabla enumera los excipientes más comunes en farmacia y sus absorciones características [8][9]:

Observaciones clave [8][9]:

• Los O-H de los excipientes de carbohidratos (lactosa, MCC, almidón) son muy intensos a 3300 cm⁻¹ y los C-O a 1000–1150 cm⁻¹, cubriendo completamente los picos del API en esta región.
• La cadena alifática del estearato de magnesio es muy intensa a 2920/2850 cm⁻¹, interfiriendo con los picos C-H del API.
• El COO⁻ de la carboximetilcelulosa sódica reticulada cerca de 1600 cm⁻¹ puede superponerse con el C=O o la amida I del API.

3.3 Tres estrategias principales para eliminar la interferencia de excipientes

Estrategia 1: Método de extracción (preferido) [8][9]

Triturar la formulación, extraer el API con un disolvente adecuado, filtrar para eliminar los excipientes, evaporar el disolvente y medir el residuo.

• Comprimidos de aspirina: Extraer el API con etanol, filtrar para eliminar lactosa/MCC.
• Comprimidos de sulfonamidas: Extraer con ácido o base diluidos, ajustar el pH para precipitar el API.
• Comprimidos de hormonas esteroideas: Extraer con cloroformo.

Ventajas: Se puede obtener un espectro de API relativamente puro, comparable directamente con el espectro de referencia de la farmacopea.
Precaución: El disolvente puede cambiar el polimorfo del API (ver Ep 22), se debe seleccionar un disolvente que no afecte el polimorfo.

Estrategia 2: Método de espectro diferencia

Adquirir simultáneamente el espectro de la formulación $A{mix}$ y el espectro del excipiente $A{exc}$ (preparado según la proporción de la receta), y calcular el espectro diferencia:

$$A_{API} \approx A_{mix} - \alpha \cdot A_{exc}$$

donde $\alpha$ es la proporción del excipiente en la formulación.

Aplicabilidad: Proporción de API ≥ 20%, espectro del excipiente conocido.
Limitación: El espectro diferencia requiere alta precisión en la cantidad de muestra y solo resta los excipientes "conocidos".

Estrategia 3: Método ATR + picos selectivos

Medir la formulación directamente con ATR, seleccionando solo picos característicos con poca interferencia de excipientes para la comparación.

Caso [9]: Formulación combinada que contiene sulfametoxazol (SMZ)

• El estiramiento N-H del SMZ a 3350/3280 cm⁻¹ (doblete de amina primaria)
• El O-H de la lactosa a 3300 cm⁻¹ también es un pico ancho
• Pero los picos de SMZ a 1595 cm⁻¹ (anillo bencénico) y 1150 cm⁻¹ (S=O) casi no tienen interferencia de excipientes
• Comparando estos dos picos se puede determinar la presencia de SMZ

💡 Experiencia práctica: La interferencia más severa de los excipientes no está en la región de grupos funcionales, sino en la región C-O de 1000–1150 cm⁻¹. Elegir los C=C del anillo aromático (1500–1600 cm⁻¹) y picos de heteroátomos (S=O, P=O, C-F) del API como picos de decisión es más fiable que forzar la comparación de todo el espectro.

四、Consejo sobre polimorfismo (ver Ep 22)

La identificación del API a veces se ve afectada por diferencias de polimorfismo: diferentes polimorfos del mismo API pueden desplazar los picos de C=O, N–H, etc., en varios números de onda debido a diferencias en enlaces de hidrógeno/conformación, lo que resulta en una "discordancia" con el estándar. La farmacopea a menudo exige que se indique el polimorfo para aquellas sustancias propensas al polimorfismo [3][4].

Este episodio solo deja este recordatorio: si hay un desplazamiento general de picos acompañado de cambios en los picos relacionados con enlaces de hidrógeno, se debe iniciar una investigación de polimorfos. Los casos completos, tablas de picos e historial de eventos de carbamazepina, fenitoína, ritonavir, etc., se encuentran en Ep 22, no se repiten aquí.

🔗 Los picos sensibles al polimorfismo de los fármacos amida se pueden consultar primero en la página de amida de ftir.fun, y luego estudiar sistemáticamente en Ep 22.

五、Control de calidad de medicamentos: Uniformidad de contenido y disolución

5.1 Papel del IR en la uniformidad de contenido (CU)

Uniformidad de Contenido (CU)

La Uniformidad de Contenido (CU) es un parámetro crítico de QC para comprimidos/cápsulas, que requiere que la variación del contenido del principio activo entre unidades individuales esté dentro de los límites permitidos [3][4]. El método tradicional es HPLC, pero el cribado rápido en línea con NIR y ATR-FTIR se ha incorporado gradualmente a las farmacopeas [3].

Estrategias de FTIR para CU:

① Medición por ATR-FTIR de cada comprimido

• Cada comprimido se coloca directamente sobre el cristal ATR
• Se mide el área del pico característico del API (ej. C=O)
• Se convierte a concentración mediante una curva de calibrado

Aplicable: Contenido de API ≥ 25%, pico característico no interferido por excipientes
Ventaja: Una sola medición toma 1–2 minutos, mucho más rápido que HPLC

② Con cuantificación quimiométrica (ver Ep 43)

• Modelado PLS usando el espectro completo o regiones seleccionadas
• El modelo predice el contenido de API
• Adecuado para formulaciones con bajo contenido de API (< 10%) o con fuertes interferencias de excipientes

5.2 Monitoreo de Disolución

La disolución es un atributo de calidad crítico para formas sólidas. Las farmacopeas USP <711> y ChP 0931 definen los métodos de ensayo [3][4]. Las aplicaciones de FTIR en disolución incluyen [13]:

① Monitoreo en línea del medio de disolución

• El medio de disolución circula a través de una celda de flujo ATR
• Se mide la concentración de API en tiempo real
• Ventaja: No requiere muestreo, filtración ni dilución

② Imagen del proceso de disolución (FPA-ATR)

• Uso de un array de plano focal (FPA) para observar la disolución del comprimido en el medio mediante imagen química
• Visualiza el proceso de erosión de la superficie del comprimido
• Diferencia las velocidades de disolución de API y excipientes

📷 Figura 4: Imagen FPA-ATR de la erosión de un comprimido farmacéutico


Fuente: Diagrama educativo de ftir.fun (con marca de agua; no es un espectro real, solo para comprender el concepto)
https://doi.org/10.1517/17425…

💡 Consejo profesional: Al medir directamente el medio de disolución con ATR, tenga en cuenta que la concentración de API en el medio suele ser muy baja (μg/mL), y la profundidad de penetración típica del ATR es solo de 1–2 μm, por lo que la sensibilidad a menudo es insuficiente. Las soluciones comunes son [13]:

• Celda de transmisión de camino largo (ventanas de ZnSe/CaF₂, camino óptico de 0.1–1 mm)
• O pre-concentración (extracción en fase sólida seguida de medición)

Seis. Gestión de instrumentos IR y documentación bajo GMP

6.1 Requisitos principales de GMP para instrumentos analíticos

Las Buenas Prácticas de Manufactura (GMP) exigen que todos los instrumentos analíticos que afectan la calidad del producto sean validados, incluyendo los instrumentos IR [14][15]. Los requisitos principales son:

① IQ (Calificación de Instalación)

• Verificación del modelo y número de serie del instrumento
• Confirmación del entorno de instalación (temperatura, humedad, vibración, suministro eléctrico)
• Confirmación de la lista de accesorios (ATR, matriz de prensado de KBr, etc.)
• Confirmación de la versión del software y gestión de permisos

② OQ (Calificación de Operación)

• Precisión del número de onda: Calibración con estándar de película de poliestireno (ej. 1601.4 cm⁻¹, 2850.5 cm⁻¹, 3082 cm⁻¹)
• Repetibilidad del número de onda: 6 espectros consecutivos de poliestireno, desviación estándar < 0.1 cm⁻¹
• Precisión de transmitancia: Desviación del %T de picos definidos del poliestireno con respecto al valor nominal
• Resolución: Profundidad del valle entre picos de poliestireno a 2870–1583 cm⁻¹ debe cumplir con requisitos de farmacopea (ej. ≥ 12%)
• Relación señal-ruido: Adquisición de fondo bajo condiciones especificadas, cálculo del ruido pico a pico

③ PQ (Calificación de Desempeño)

• Medición real con un estándar de API representativo para confirmar la viabilidad del método
• Revisión periódica del desempeño (ej. mensual, trimestral)
• Después de cambios en el instrumento (ej. reemplazo de fuente, divisor de haz), se debe realizar nuevamente OQ/PQ

6.2 Registro de uso del instrumento y registros electrónicos

GMP exige que todo uso del instrumento sea trazable [14][15]:

• Registro de uso: Fecha, operador, número de muestra, método, estado del instrumento
• Registro de mantenimiento: Reemplazo de fuente, cambio de desecante, limpieza del cristal ATR, etc.
• Registro de calibración: Resultados de calibración periódica con poliestireno
• Datos electrónicos: Los interferogramas originales y archivos de espectro deben conservarse, no se pueden eliminar ni sobrescribir

Requisitos de 21 CFR Part 11 (Registros electrónicos/Firmas electrónicas) [15]:

• El software debe tener función de pista de auditoría (audit trail)
• Jerarquía de permisos de usuario (operador, revisor, administrador)
• Conservar tanto datos originales como procesados
• La hora del sistema no debe modificarse arbitrariamente

6.3 Validación de métodos (USP <1225>)

Cualquier método IR utilizado para QC debe ser validado según USP <1225> o ICH Q2(R2) [4][16]:

Tabla 1: Requisitos de validación de métodos IR (Fuente: USP <1225> [4], ICH Q2(R2) [16])

El núcleo de la identificación es la especificidad — se debe demostrar [4]:

• Diferentes lotes del mismo API → espectros consistentes
• Diferentes fármacos con estructura similar (ej. aspirina vs paracetamol) → espectros distinguibles
• Los excipientes principales no interfieren con los picos clave del API

Siete. Errores comunes en QC farmacéutico con IR

7.1 Error 1: Absorción de humedad del KBr que lleva a un diagnóstico erróneo

Caso [3]: En una fábrica, durante la identificación infrarroja del residuo de extracción de una formulación, aparecieron picos fuertes a 3400 cm⁻¹ y 1640 cm⁻¹, que se interpretaron erróneamente como "la muestra contiene agua". Después de secar nuevamente el KBr y repetir la medición, los picos desaparecieron, confirmando que eran debidos a la humedad del KBr.

Lección:

• El KBr debe secarse a 130 °C durante ≥ 24 h y almacenarse en un desecador
• En temporadas de alta humedad (humedad > 60%), la preparación de pastillas debe realizarse en una caja de guantes
• Los picos a 3400 cm⁻¹ y 1640 cm⁻¹ son "huellas dactilares del agua"; si aparecen, primero se debe verificar el KBr

7.2 Error 2: Sustitución de KBr por ATR sin validación del método

Caso [17]: Una fábrica, para acelerar la identificación rutinaria, cambió el método de pastilla de KBr especificado en la farmacopea por ATR, pero no realizó la validación del método. Durante una auditoría, recibió una carta de advertencia 483 de la FDA, citando que "los espectros ATR mostraban diferencias sistemáticas con los espectros de referencia de la farmacopea".

Causa: Los espectros ATR presentan una intensificación en números de onda bajos, y las posiciones de los picos fuertes pueden desplazarse 2–5 cm⁻¹, lo que lleva a "diagnósticos erróneos" al compararlos directamente con los espectros de KBr de la farmacopea.

Procedimiento correcto [17]:

• Si se desea reemplazar KBr por ATR, se debe validar la equivalencia del método según USP <1854> o Ph. Eur. 2.2.24
• Se recomienda crear una biblioteca de espectros ATR propia (medidos con estándares de referencia), sin comparar directamente con los espectros de KBr de la farmacopea
• Los cambios de método deben pasar por un control de cambios, revalidarse y notificarse a los reguladores

7.3 Error 3: No identificar cambios de forma cristalina

Caso [11]: Un fabricante de materias primas producía sulfadiazina. La identificación IR de un lote mostró "esencialmente consistente", pero apareció un nuevo pico a 1320 cm⁻¹. El personal de QC lo consideró "ruido del instrumento" y no investigó. Posteriormente, el cliente informó "disolución fuera de especificaciones", y al reexaminar se descubrió que el lote había cambiado a otra forma cristalina.

Lección:

• La comparación de espectros no debe limitarse a los picos principales; los cambios en picos débiles en la región de huella dactilar deben alertar sobre posibles cambios de forma cristalina
• Si aparecen picos nuevos inexplicables, se debe realizar XRD y DSC para confirmar la forma cristalina
• Para fármacos polimórficos, el QC debe establecer un "espectro de monitoreo de forma cristalina" — registrando los rangos permitidos de posiciones de pico

7.4 Error 4: La extracción con excipientes cambia la forma cristalina

Caso [9]: Para la identificación de un comprimido, se extrajo el API con metanol. El espectro IR mostró ligeras diferencias con el estándar de la farmacopea. La causa fue que el metanol indujo la conversión del API a un solvato.

Lección:

• El solvente de extracción no debe afectar la forma cristalina del API
• Se deben preferir solventes no polares (ej. cloroformo, diclorometano)
• La temperatura de evaporación del solvente después de la extracción no debe exceder la temperatura de transición cristalina del API

7.5 Escollo 5: rendimiento del instrumento no calibrado a tiempo

Caso [14]: Un laboratorio de QC no realizó la calibración de poliestireno durante 3 meses consecutivos. Durante ese período, la disminución de la energía de la fuente provocó un desplazamiento del número de onda de 1,5 cm⁻¹. Los picos de los espectros de API medidos durante ese tiempo estaban todos desplazados a números de onda más bajos, lo que fue descubierto por una auditoría.

Lecciones:

• La calibración de poliestireno debe realizarse al menos una vez al mes.
• Después de reemplazar la fuente, el divisor de haz o el detector, se debe recalibrar.
• Después de trasladar el instrumento, se debe recalificar IQ/OQ/PQ.

Resumen de este capítulo

Preguntas para reflexionar

1. En el espectro de pastilla de KBr de aspirina, los dos picos C=O a 1680 cm⁻¹ y 1750 cm⁻¹ pertenecen a qué grupos funcionales? ¿Por qué uno de ellos tiene un número de onda significativamente más bajo que el típico C=O de éster/ácido carboxílico? Explique consultando la página de carboxilo de ftir.fun y la página de éster.

2. Un comprimido contiene 5% de API (con grupo amida) y 90% de lactosa. Al medir directamente con ATR, el pico de amida I está severamente interferido por la lactosa. Diseñe dos esquemas para realizar la identificación por IR y enumere sus ventajas y desventajas.

3. Usted es el supervisor de QC de una planta farmacéutica. Han adquirido un FTIR nuevo con ATR de diamante y desean reemplazar la pastilla de KBr tradicional con ATR para identificación rutinaria. Enumere la lista de validación de métodos que debe realizar (consulte USP <1854>).

4. El espectro IR de un lote de carbamazepina API muestra que el C=O se desplaza de 1672 cm⁻¹ a 1680 cm⁻¹, y la posición del doblete N-H también cambia ligeramente. ¿Qué conclusión sacaría? ¿Qué pruebas adicionales se necesitan para confirmar?

5. Un inspector de GMP descubre que el IR de su laboratorio no ha sido calibrado con poliestireno durante dos meses, pero las identificaciones de QC rutinarias aún se realizan. Explique los riesgos potenciales de esta infracción y elabore un plan de acciones correctivas y preventivas (CAPA).

Referencias

[1] Administración Nacional de Productos Médicos de China. Boletín de Información de Pruebas de Medicamentos (Compilación de Casos Típicos). Instituto de Control de Alimentos y Medicamentos de China, 2013.
https://www.nifdc.org.cn/

[2] Dirección Europea para la Calidad de Medicamentos y Atención Sanitaria (EDQM). Farmacopea Europea 11.ª ed., Capítulo General 2.2.24 "Espectrofotometría de Absorción Infrarroja". Consejo de Europa, 2023.
https://www.edqm.eu/en/europe…

[3] Comisión de Farmacopea de la República Popular China. Farmacopea de la República Popular China 2020, Volumen IV, Regla General 0402 Espectrofotometría Infrarroja. Editorial de Ciencia y Tecnología Médica de China.

[4] Convención de Farmacopea de los Estados Unidos. Farmacopea de los Estados Unidos 2024, Capítulo General <197> "Pruebas de Identificación Espectrofotométrica" y <1854> "Espectroscopia Infrarroja Media". USP.

[5] Socrates G. Infrared and Raman Characteristic Group Frequencies. 3.ª ed. Wiley, 2004. Capítulo 8 (Ácidos Carboxílicos y Ésteres). ISBN: 978-0-470-09307-8.

[6] ftir.fun. "Carboxilo (COOH) — Picos de absorción IR y asignaciones." Base de Datos de Grupos Funcionales FTIR.
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[7] ftir.fun. "Éster — Picos de absorción IR y asignaciones." Base de Datos de Grupos Funcionales FTIR.
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[8] Bugay D E. "Characterization of the Solid-State: Spectroscopic Techniques." Advances in Drug Delivery Reviews, 2001, 48(1): 43–65. DOI:10.1016/S0169-409X(01)00102-5.

[9] Bugay D E, Findlay W P. Pharmaceutical Excipients Characterization by IR, Raman, and NMR Spectroscopy. Marcel Dekker, 1999.

[10] Grzeszczak S et al. "Polymorphism in Carbamazepine: FTIR and DSC Studies." European Journal of Pharmaceutical Sciences, 2019, 128: 95–103. DOI:10.1016/j.ejps.2018.09.012.

[11] Brittain H G (ed.). Polymorphism in Pharmaceutical Solids. 2.ª ed. CRC Press, 2016. Capítulo 1 (Caso Fenitoína) y Capítulo 4 (Carbamazepina).

[12] ftir.fun. "Amida — Picos de absorción IR y asignaciones." Base de Datos de Grupos Funcionales FTIR.
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[13] Kazarian S G, Ewing A V. "Applications of FTIR Spectroscopic Imaging to Tablet Dissolution and Drug Release." Expert Opinion on Drug Delivery, 2013, 10(9): 1207–1221. DOI:10.1517/17425247.2013.802832.

[14] PIC/S. Good Manufacturing Practice for Medicinal Products. PE 009-17, 2023. Capítulo 3 (Instalaciones y Equipos) y Capítulo 6 (Control de Calidad).
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[15] U.S. Food and Drug Administration. 21 CFR Part 11 — Electronic Records; Electronic Signatures. FDA, 2023.

[16] International Council for Harmonisation. ICH Q2(R2) Validation of Analytical Procedures. ICH, 2023.
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[17] USP General Chapter <1854>. "Mid-Infrared Spectroscopy." United States Pharmacopeia.

Avance del próximo episodio: Ep 22 — Industria farmacéutica: Análisis de polimorfos de fármacos y detección de polimorfismo
Nos centraremos en el polimorfismo, una "mina terrestre" en la industria farmacéutica, comenzando con la legendaria historia del evento de polimorfismo del Ritonavir en 1998, profundizando en el principio de FTIR para distinguir polimorfos, su aplicación complementaria con XRD/DSC, monitoreo in situ y métodos analíticos para cuantificar la proporción de polimorfos.