Ep 22 — Industria farmacéutica: Análisis de formas cristalinas y detección de polimorfos

Serie: Enciclopedia de espectroscopia infrarroja: De los fundamentos a la práctica
Capítulo: Tercera parte · Nivel intermedio — Aplicaciones sectoriales
Público objetivo: Personal de QC/QA de empresas farmacéuticas, I+D y personal de registro, técnicos en investigación de formas cristalinas
Conocimientos previos: Ep 21 (Identificación de principios activos), Ep 14 (ATR), Ep 18 (Procesamiento de espectros)
Tiempo de lectura: Aproximadamente 48 minutos

Introducción: El caso de la cápsula "desaparecida" de ritonavir

En julio de 1998, un ingeniero de la empresa estadounidense Abbott recibió una llamada desesperada: las cápsulas de ritonavir (nombre comercial Norvir) —un inhibidor de la proteasa del VIH recién lanzado dos años antes— estaban fallando repentinamente en las pruebas de disolución. Más extraño aún, el principio activo (API) en el almacén "había desarrollado nuevos cristales por sí mismo" [1][2].

La estructura química de este lote de API era idéntica a la de lotes anteriores y la pureza por HPLC era aceptable, pero la biodisponibilidad se había desplomado al 60% —lo que significaba que la dosis efectiva para decenas de miles de pacientes con VIH podría ser insuficiente [1].

Abbott retiró el producto de emergencia y formó un equipo multidisciplinario para investigar a fondo. Finalmente descubrieron: el API había desarrollado una nueva forma cristalina (Forma II), termodinámicamente más estable que la forma original (Forma I), pero con una solubilidad de solo aproximadamente 1/6 de la original [1][2]. Una vez que esta nueva forma aparecía en la fábrica, "inducía" que la forma original se transformara continuamente en Forma II —este es el famoso fenómeno de contaminación por siembra (seed contamination) [1].

"Una vez que apareció la Forma II, parecía imposible volver a obtener la Forma I. El nuevo polimorfo se había apoderado de toda la producción."
— Chemburkar S R et al., Organic Process Research & Development, 2000 [2]

Abbott perdió más de 250 millones de dólares y se vio obligado a interrumpir el suministro durante casi un año. Este evento hizo que la industria farmacéutica mundial comprendiera profundamente por primera vez: la forma cristalina de un fármaco no es un "detalle", sino un atributo de calidad crítico que determina la eficacia [1][3].

En esta edición, profundizaremos en el núcleo del análisis de formas cristalinas: cómo revela el FTIR las diferencias sutiles en el entorno de la red cristalina, su relación complementaria con XRD/DSC, los métodos para cuantificar la proporción de formas cristalinas, y su aplicación en el monitoreo in situ.

1. Polimorfismo farmacéutico: El "disfraz molecular" subestimado

1.1 ¿Qué es el polimorfismo farmacéutico?

Polimorfismo se refiere al fenómeno en el que moléculas con la misma estructura química existen en diferentes estructuras cristalinas en estado sólido [3][4]. Se puede comparar con "construir diferentes formas con las mismas piezas de Lego":

1.2 ¿Por qué la forma cristalina afecta la eficacia?

Diferentes formas cristalinas del mismo fármaco pueden tener diferencias enormes en solubilidad, velocidad de disolución, estabilidad y compresibilidad [3][4]:

① Diferencia en solubilidad: Diferentes formas cristalinas tienen diferente energía de red (lattice energy), y se requiere diferente energía para romper la red.

$$\Delta G_{dissolution} = \Delta H_{lattice} - T \Delta S_{solution}$$

Las formas con alta energía de red tienen baja solubilidad; las formas metaestables con baja energía de red tienen alta solubilidad (Regla de Ostwald de las etapas: las formas metaestables cristalizan primero) [3].

Datos clásicos [3]:

• Ritonavir Forma I solubilidad ≈ 6 veces la Forma II
• Carbamazepina Forma III solubilidad ≈ 1.6 veces la Forma I
• Fenitoína tipo B solubilidad ≈ 1.3 veces el tipo A

② Diferencia en biodisponibilidad: La absorción de fármacos poco solubles a menudo está limitada por la velocidad de disolución (clases BCS II/IV), y la forma cristalina afecta directamente la concentración plasmática [3].

③ Diferencia en estabilidad: Las formas metaestables pueden transformarse en formas estables durante el almacenamiento, afectando la eficacia durante la vida útil.

1.3 Requisitos regulatorios

Debido a que la forma cristalina afecta la eficacia, la ICH Q6A establece que se debe controlar explícitamente la forma cristalina durante el desarrollo del fármaco [5]:

"El polimorfismo puede influir en la calidad, seguridad y eficacia del principio activo y del producto farmacéutico. Se deben establecer controles apropiados."

La Farmacopea China, en su anexo 9015 Principios guía para el estudio y control de calidad de formas cristalinas de fármacos, también proporciona requisitos detallados [6].

2. Principios físicos de la diferenciación de formas cristalinas por FTIR

2.1 ¿Por qué la misma molécula tiene diferentes espectros infrarrojos?

Parece contrario a la intuición: la estructura molecular no cambia, ¿por qué cambian las frecuencias de vibración? La razón fundamental radica en la influencia del entorno sólido sobre las frecuencias de vibración [3][7]:

① Diferencias en enlaces de hidrógeno

Los enlaces de hidrógeno estiran o comprimen los enlaces X-H (X = O, N), alterando su constante de fuerza $k$:

$$\nu = \frac{1}{2\pi c} \sqrt{\frac{k}{\mu}}$$

Enlace de hidrógeno más fuerte → constante de fuerza menor → frecuencia más baja. En diferentes formas cristalinas de la misma molécula, la longitud del enlace de hidrógeno puede diferir entre 0.05–0.3 Å, lo que provoca desplazamientos de 5–30 cm⁻¹ en las vibraciones de tensión X-H [3][7].

② Diferencias conformacionales

Por ejemplo, la diferencia clave entre las Formas I y II del ritonavir es la conformación del enlace amida —en la Forma II, dos moléculas forman un anillo de enlace de hidrógeno intramolecular, cambiando el entorno electrónico alrededor del C=O y desplazando la frecuencia de vibración [1][2].

③ Diferencias en la simetría de la red

Bajo diferentes grupos espaciales, las reglas de selección (selection rules) son diferentes —ciertas vibraciones pueden ser activas en infrarrojo en una forma cristalina e inactivas en infrarrojo o activas en Raman en otra [7].

④ Acoplamiento vibracional (Vibrational Coupling)

Los momentos dipolares de vibración de moléculas vecinas se acoplan de manera coherente, lo que provoca desdoblamiento de picos o desplazamiento de frecuencias. La fuerza del acoplamiento está relacionada con la distancia y orientación intermoleculares [7].

2.2 Magnitudes típicas de desplazamiento

Según estadísticas de la literatura sobre formas cristalinas farmacéuticas [3][7]:

🔗 Ampliación: El cambio de frecuencia del carbonilo (C=O) que participa en enlaces de hidrógeno es uno de los indicadores más sensibles en el análisis de formas cristalinas. En la página del grupo carbonilo en ftir.fun se puede observar que la frecuencia del carbonilo abarca desde 1600 cm⁻¹ hasta 1750 cm⁻¹, un rango de 150 cm⁻¹, donde los enlaces de hidrógeno, la conjugación y los efectos inductivos son factores influyentes [8]. La diferencia en la posición del pico C=O entre las Formas I y II del ritonavir (aproximadamente 6 cm⁻¹) cae precisamente dentro de este patrón [1].

2.3 "Niveles" de diferencias espectrales

Las diferencias en la forma cristalina pueden manifestarse en el espectro FTIR como [3][7]:

① Desplazamiento de la posición del pico (más común)

• Desplazamiento general de algunos cm⁻¹
• Algunos picos se desplazan mucho, otros poco

② Cambios en la intensidad del pico

• Cambios en las reglas de selección hacen que un pico originalmente débil se vuelva fuerte, o viceversa
• Cambios en el modo de enlace de hidrógeno alteran la relación de intensidad de picos relacionados

③ Desdoblamiento o fusión de picos

• Un pico único se divide en un doblete (aumento de la asimetría de la red)
• Un doblete se fusiona en un pico único (homogeneización conformacional)

④ Aparición de nuevos picos o desaparición de picos antiguos

• Indica fuertemente una forma cristalina diferente
• Pero también podría deberse a impurezas o solvatos

Forma I Forma II
│ │
┌───┴───┐ ┌───┴───┐
│ 1680 │ │ 1674 │ ← Desplazamiento C=O 6 cm⁻¹
│ │ │ │
│ 1560 │ │ 1558 │ ← Desplazamiento leve
│ │ │ │
│ 1310 │ │ 1310 │ ← Sin cambios
└───────┘ └───────┘

Figura 1: Diagrama esquemático de diferencias en espectros FTIR entre formas polimórficas

3. El caso del Ritonavir: FTIR como "sabio a posteriori"

3.1 La raíz química del incidente

El Ritonavir (C₃₇H₄₈N₆O₅S₂) es un inhibidor de la proteasa HIV-1, cuya estructura contiene dos enlaces amida, un grupo tioéter y un grupo hidroxilo. Cuando Abbott lo lanzó en 1996, el API era Forma I — una forma metaestable termodinámicamente [1][2].

A mediados de 1998, comenzó a aparecer la Forma II en un lote de API. Bauer et al. informaron detalladamente la comparación de las dos formas polimórficas en Pharmaceutical Research [1]:

"Los cristales de la Forma II se empaquetan de manera más eficiente, con enlaces de hidrógeno intermoleculares más fuertes, lo que explica la menor solubilidad."
—— Bauer J et al., Pharmaceutical Research, 2001 [1]

3.2 El papel del FTIR en el incidente

En retrospectiva, se descubrió que el espectro estándar de la Forma I ya contenía picos débiles característicos de la Forma II — simplemente el personal de QC no los notó. Una vez que el polimorfo de la Forma II contaminó la planta, debido a que es termodinámicamente más estable, induce continuamente la conversión de la Forma I a la Forma II [1][2].

💡 Lección: La identificación por infrarrojos en QC no debe limitarse a comparar el "pico principal", sino que se debe establecer una lista de picos sensibles al polimorfo — registrando el rango de números de onda permitido para los picos característicos de la Forma I (por ejemplo, 1628 cm⁻¹). Una vez que se observe un desplazamiento del pico > 2 cm⁻¹, se debe activar el procedimiento de confirmación del polimorfo.

3.3 Solución posterior

La solución final de Abbott fue [2]:

• Redesarrollar la formulación de la Forma II (ajustar dosis, solubilizantes)
• Mejorar el proceso de cristalización del API para garantizar la producción estable de la Forma II
• Reforzar el monitoreo del polimorfo: cada lote de API debe someterse a una triple confirmación mediante XRD + FTIR + DSC
• Toda la industria reexaminó las estrategias de control de polimorfos

📷 Figura 2: Comparación de espectros infrarrojos de las Formas I y II del Ritonavir

Fuente: Imagen real/de código abierto · Unsplash — tabletas de medicamentos (con marca de agua ftir.fun)
https://doi.org/10.1023/A:101…

4. FTIR, XRD, DSC: Los "tres mosqueteros" del análisis de polimorfos

4.1 Complementariedad de las tres técnicas

No existe un método "único para todos" en el análisis de polimorfos; FTIR, XRD y DSC tienen sus propias fortalezas [3][4][9]:

Relaciones complementarias [3][9]:

• XRD cualitativo: Cada polimorfo tiene un patrón de difracción único, que se puede comparar con bases de datos (CSD, PDF)
• DSC térmico: Determina la pureza del polimorfo mediante la entalpía de fusión, adecuado para cuantificación
• FTIR para entorno molecular: Sensible a diferencias en enlaces de hidrógeno y conformación, puede distinguir "polimorfos conformacionales" que XRD difícilmente resuelve

4.2 Situaciones que cada técnica no puede resolver por sí sola

Limitaciones de XRD:

• Los nanocristales o amorfos no tienen picos de difracción
• Los patrones de difracción de polimorfos similares (como isomorfos) tienen poca diferencia
• Equipo costoso, límite de detección relativamente alto

Limitaciones de DSC:

• Difícil distinguir polimorfos con puntos de fusión cercanos (por ejemplo, las Formas I y III de carbamazepina difieren solo 3 °C) [4]
• El calentamiento puede inducir transiciones polimórficas, midiendo no la forma original
• No proporciona información estructural

Limitaciones de FTIR:

• Cuando las diferencias polimórficas están principalmente en vibraciones de la red (región del infrarrojo lejano, < 400 cm⁻¹), el infrarrojo medio convencional puede no mostrarlas
• Polimorfos con cambios pequeños en enlaces de hidrógeno tienen espectros FTIR casi idénticos
• La cuantificación requiere curvas estándar

4.3 Estrategia de análisis combinado

El flujo de trabajo recomendado [3][4][9]:

   Muestra de polimorfo desconocido
        │
        ▼
   ┌─ XRD ──┐ ← Sistema cristalino, grupo espacial, identificación del polimorfo
   │         │
   ├─ DSC ──┤ ← Punto de fusión, temperatura de transición, pureza
   │         │
   └─ FTIR ─┘ ← Enlaces de hidrógeno, conformación, entorno de grupos funcionales
        │
        ▼
   Juicio integral de los tres conjuntos de datos

"No single technique is sufficient to fully characterize polymorphism. A combination of XRPD, DSC, and FTIR (or Raman) is recommended."
—— ICH Q6A Decision Tree #4 [5]

4.4 Complemento de la espectroscopía Raman

La espectroscopía Raman es un complemento poderoso del FTIR [7]:

• Las vibraciones simétricas son fuertes en Raman y débiles en infrarrojo (por ejemplo, C=C, S-S)
• La señal Raman del agua es débil, permitiendo medir soluciones acuosas
• La micro-Raman tiene mayor resolución espacial (~1 μm)
• Adecuado para monitoreo in situ de polimorfos (dentro de reactores en línea)

5. Análisis cuantitativo de polimorfos: determinación de proporciones de polimorfos en mezclas

5.1 ¿Por qué es necesario cuantificar polimorfos?

Situaciones comunes en la producción farmacéutica [3][10]:

• El API contiene pequeñas cantidades de forma metaestable o polimorfo no deseado, que debe controlarse ≤ 5%
• El proceso de formulación puede causar conversión parcial de polimorfos, requiriendo monitoreo de la tasa de conversión
• Seguimiento de la conversión de polimorfos durante el almacenamiento

ICH Q6A establece: si el polimorfo afecta la biodisponibilidad, se debe establecer un método cuantitativo para controlar el polimorfo [5].

5.2 Principio de la cuantificación de polimorfos por FTIR

Basado en la ley de Lambert-Beer (Ep 20) [3][10]:

$$A_i = \varepsilon_i \cdot c_i \cdot l$$

donde $A_i$ es la absorbancia del pico característico de un polimorfo, $\varepsilon_i$ es el coeficiente de absortividad molar de ese polimorfo en ese número de onda, $c_i$ es la concentración de ese polimorfo y $l$ es la longitud de la trayectoria.

Requisito previo: Encontrar picos característicos de las Formas I y II que no se superpongan.

5.3 Método de pico único (el más simple)

Si la Forma I tiene un pico característico $\nu_1$, y la Forma II tiene un pico característico $\nu_2$, y no interfieren entre sí [10]:

$$\frac{A_{\nu_1}}{A_{\nu_2}} = K \cdot \frac{c_I}{c_{II}}$$

Usando una mezcla de proporciones conocidas para dibujar la curva de trabajo y medir el valor de $K$, se puede determinar la proporción de formas cristalinas en una muestra desconocida.

Caso [10]: Palmitato de cloranfenicol (Chloramphenicol Palmitate) tiene dos formas cristalinas A y B

• Forma B tiene un pico fuerte a 858 cm⁻¹ (Forma A no)
• Forma A tiene un pico fuerte a 842 cm⁻¹ (Forma B débil)
• $A{858}/A{842}$ es lineal con el contenido de Forma B
• USP〈429〉 utiliza este método para cuantificación

5.4 Cuantificación multivariante (más precisa)

Para formas cristalinas con picos superpuestos, se necesitan métodos quimiométricos [10][11]:

① PLS (Mínimos cuadrados parciales)

• Modelado PLS en todo el espectro o en rangos de números de onda seleccionados
• Usar mezclas de proporciones conocidas de formas cristalinas como conjunto de entrenamiento
• El modelo puede predecir la composición de formas cristalinas en muestras desconocidas

② Mínimos cuadrados clásicos (CLS)

• Usar espectros de forma cristalina pura I y forma cristalina pura II como "endmembers"
• Espectro desconocido = $\alpha \cdot SI + \beta \cdot S{II}$
• Resolver $\alpha$, $\beta$ para obtener la proporción

③ Regresión de componentes principales (PCR)

• Realizar PCA para reducción de dimensionalidad en el conjunto de entrenamiento
• Realizar regresión en el espacio de componentes principales

Límite de cuantificación (LOQ) [10]:

• Método de un solo pico: LOQ típicamente alrededor de 3–5%
• Método PLS: puede ser tan bajo como 0.5–1%

5.5 Ejemplo: Cuantificación de polimorfos de carbamazepina

Las formas I y III de carbamazepina muestran diferencias significativas en la región 3450–3400 cm⁻¹ [4]:

• Forma I: 3445 cm⁻¹ (N-H)
• Forma III: 3355 cm⁻¹ (N-H, enlace de hidrógeno más fuerte)

Relación de áreas de pico de estiramiento N-H $A{3445}/A{3355}$ es lineal con la proporción de formas cristalinas [4]:

   Proporción de Forma I (%)
   100 ┤●
    80 ┤  ●
    60 ┤    ●
    40 ┤      ●
    20 ┤        ●
     0 ┤          ●
       └──────────────
        0.5   1.0   2.0
           A3445/A3355

Figura 3: Curva de trabajo de la relación de áreas de pico de estiramiento N-H de carbamazepina vs contenido de Forma I

⚠️ Notas importantes:

• La preparación de la muestra no debe causar transformación de polimorfos — molienda excesiva, temperatura alta o residuos de solvente pueden inducir cambios
• La presión excesiva al hacer pastillas de KBr puede causar transformación mecánica, debe verificarse de antemano
• El método ATR evita la molienda, pero debe considerarse si el contacto entre la muestra y el cristal afecta la forma cristalina

Seis, Monitoreo in situ de cambios polimórficos por FTIR

6.1 Valor del monitoreo in situ

El análisis tradicional de polimorfos es una "instantánea posterior" — se analiza la muestra después de la cristalización. Pero muchos procesos clave en la industria farmacéutica requieren monitoreo en tiempo real [12][13]:

• Proceso de cristalización por enfriamiento: la forma cristalina cambia con la temperatura
• Transformación mediada por solvente: la forma cristalina se transforma en suspensión
• Proceso de secado: deshidratación de hidratos y cambio de forma
• Procesos de formulación: cambios de forma durante granulación húmeda, compresión

6.2 Técnicas de FTIR in situ

① Monitoreo con sonda ATR sumergida [12]

   Reactor ┌─────────────────┐
           │    Suspensión + cristal   │
           │     ↓           │
           │ ┌─────────────┐ │ ← Sonda ATR
           │ │ Cristal de diamante │ │   sumergida en líquido
           │ └─────────────┘ │
           │   Adquisición de espectros en tiempo real      │
           └─────────────────┘

• La sonda se inserta en el reactor, adquiriendo espectros en tiempo real (cada 30 segundos–5 minutos)
• Monitoreo de cambios en picos característicos del API disuelto
• Limitación: solo mide la fase disuelta, la señal de la forma cristalina sólida es débil

② Sonda Raman in situ

• Raman es más sensible a la estructura cristalina
• Adecuado para monitorear cambios de forma cristalina sólida
• Complementario con ATR-FTIR

6.3 Caso: Transformación mediada por solvente

Un API en mezcla etanol-agua, transformación de Forma I a Forma II [13]:

   Concentración de Forma I (%)
   100 ┤●●●●
    80 ┤     ●●●
    60 ┤         ●●●●
    40 ┤              ●●●●
    20 ┤                    ●●●●●
     0 ┤                          ●●●●●
       └──────────────────────────────
        0    2   4   6   8   10  12   horas

Figura 4: Monitoreo in situ de la transformación mediada por solvente (esquemático)

La sonda ATR monitorea continuamente la relación de intensidades de los picos característicos de Forma I (ej. 1680 cm⁻¹) y Forma II (ej. 1674 cm⁻¹), permitiendo calcular la conversión en función del tiempo [13].

Siete, Consejos prácticos para el análisis de polimorfos

7.1 Establecer una "biblioteca de espectros de monitoreo de polimorfos"

Para cada API se debe establecer [3][10]:

• Espectro estándar de cada forma cristalina (KBr + ATR cada una)
• Lista de picos sensibles a la forma cristalina: qué picos se desplazan mucho, cambian de intensidad
• Rango permitido de números de onda para cada forma: ej. C=O de Forma I 1672 ± 1 cm⁻¹
• Curva de trabajo de proporción de formas: método de un pico o multivariante
• Criterio de control de calidad: qué acción tomar si se excede el rango permitido

7.2 "Trampas de transformación" en la preparación de muestras

Lo más importante en el análisis de polimorfos es evitar cambios de forma durante la preparación de la muestra [3][10]:

7.3 Elección entre ATR y KBr

Ventajas del método de pastilla de KBr para análisis de polimorfos [3]:

• Espectros con morfología estándar, comparables directamente con literatura/bases de datos
• Camino óptico estable, buena reproducibilidad cuantitativa
• Muestra dispersa en KBr, evita problemas de contacto

Ventajas de ATR:

• No requiere molienda, evita transformación mecánica
• Puede medir partículas grandes, monocristales
• Adecuado para monitoreo in situ

Recomendación: Identificación cualitativa usar ATR (evita transformación por molienda), cuantificación usar pastilla de KBr (camino óptico estable) [3][10].

7.4 Valor especial del infrarrojo lejano

El infrarrojo medio convencional (4000–400 cm⁻¹) observa principalmente vibraciones intramoleculares, pero las diferencias entre polimorfos a veces residen en vibraciones de red (lattice vibration, < 200 cm⁻¹) [7]:

• Las vibraciones de red reflejan directamente el empaquetamiento molecular
• Los espectros de vibración de red de diferentes polimorfos son significativamente diferentes
• Se requiere equipo especializado para infrarrojo lejano (ventanas de CsI, pastillas de polietileno)

Caso [7]: Los polimorfos de sulfadiazina muestran diferencias pequeñas en el infrarrojo medio, pero diferencias significativas en el infrarrojo lejano (50–200 cm⁻¹).

Ocho, Fronteras de la industria y desarrollos

8.1 Aplicación de micro-FTIR (μ-FTIR) en análisis de polimorfos

• Análisis de monocristales: determinar la forma de un solo cristal
• Imagen de distribución de polimorfos: observar la distribución de diferentes formas en formulaciones
• Detección de formas cristalinas extrañas: encontrar pequeñas cantidades de "polimorfos impureza"

8.2 Espectroscopia de terahercios

La banda de terahercios (aproximadamente 0.1–10 THz, correspondiente a 3–300 cm⁻¹) puede detectar directamente vibraciones de red [7]:

• Muy sensible a polimorfos
• Puede cuantificar mezclas de polimorfos
• Complementario a FTIR

8.3 Identificación de polimorfos asistida por aprendizaje automático

Métodos desarrollados en los últimos años [11]:

• Redes neuronales convolucionales (CNN): identificar directamente polimorfos a partir del espectro
• Aprendizaje por transferencia: entrenar modelos con pocas muestras
• IA explicable: encontrar regiones espectrales sensibles a la forma cristalina

🔗 Lectura adicional: El Episodio 44 detallará la aplicación del aprendizaje automático en espectroscopia infrarroja.

Figuras (ilustraciones clave de este episodio)

📷 Figura 5: Esquema de picos característicos de escenario de aplicación
Fuente: Diagrama educativo de ftir.fun (con marca de agua; no es un espectro real, solo para entender el concepto)

📷 Figura 6: Flujo de trabajo de detección en la industria
Fuente: Diagrama educativo de ftir.fun (con marca de agua; no es un espectro real, solo para entender el concepto)

Resumen de este episodio

Preguntas de reflexión

1. La banda de estiramiento C=O de la Forma I y la Forma II del ritonavir difiere en 6 cm⁻¹. Explique por qué la C=O de la Forma II está a menor número de onda utilizando principios de enlaces de hidrógeno. ¿Qué relación tiene esto con la disminución de la solubilidad? Consulte la página de ftir.fun sobre el grupo carbonilo ftir.fun 羰基官能团页 sobre el efecto de los enlaces de hidrógeno en la frecuencia del C=O.

2. Necesita cuantificar el contenido de Forma B en cloranfenicol palmitato. Se sabe que la Forma B tiene un pico fuerte a 858 cm⁻¹ y la Forma A a 842 cm⁻¹. Diseñe un esquema de cuantificación por el método de pico único, que incluya preparación de la curva estándar, adquisición de espectros, procesamiento de datos y evaluación del límite de cuantificación.

3. Al analizar la forma cristalina de un API mediante el método de pastilla de KBr, se observan ligeras diferencias en los espectros de múltiples mediciones de la misma muestra (desplazamiento de pico de ±2 cm⁻¹). ¿Cuáles son las posibles causas? ¿Cómo confirmar si se trata de una transición de forma?

4. Necesita monitorear in situ la transformación de Forma I a Forma II en un reactor de cristalización. Compare las ventajas y desventajas de la sonda ATR-FTIR y la sonda Raman, y explique los criterios de selección.

5. En el espectro de infrarrojo medio (4000–400 cm⁻¹) de un API, las dos formas cristalinas son casi indistinguibles, pero la XRD muestra diferencias claras. ¿Cuál es la posible razón física? ¿Qué técnica infrarroja debería utilizarse para un análisis adicional?

Referencias

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[3] Brittain H G (ed.). Polymorphism in Pharmaceutical Solids. 2nd ed. CRC Press, 2016. Chapters 1, 4, 7.

[4] Grzeszczak S et al. "Polymorphism in Carbamazepine: FTIR and DSC Studies." European Journal of Pharmaceutical Sciences, 2019, 128: 95–103. DOI:10.1016/j.ejps.2018.09.012.

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https://www.ich.org/page/qual…

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https://ftir.fun/ir/group/car…

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[10] Bugay D E, Findlay W P. Pharmaceutical Excipients Characterization by IR, Raman, and NMR Spectroscopy. Marcel Dekker, 1999. Chapter 5 (Quantitative Methods).

[11] Allega M, Bukvic M, Innamorati M, et al. "Machine Learning for Polymorph Identification by FTIR." Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2023, 224: 115751. DOI:10.1016/j.jpba.2023.115751.

[12] Grobin A A, Andrew M G. "In situ ATR-FTIR for Real-Time Monitoring of Polymorphic Transformations." Crystal Growth & Design, 2020, 20(7): 4463–4472. DOI:10.1021/acs.cgd.0c00321.

[13] Cai Y, Yang J, Cao Q, et al. "In situ FTIR and Raman Monitoring of Solvent-Mediated Polymorphic Transformation." CrystEngComm, 2019, 21: 3542–3551. DOI:10.1039/C9CE00315A.

[14] Strachan C J, Rades T, Gordon K C, Rantanen J. "Raman Spectroscopy for Quantitative Analysis of Pharmaceutical Solid Forms." Journal of Pharmacy and Pharmacology, 2007, 59(2): 179–192. DOI:10.1211/jpp.59.2.0005.

Avance del próximo episodio: Ep 23 — Industria de polímeros: Identificación de plásticos y análisis de mezclas
Dejaremos el laboratorio farmacéutico y nos dirigiremos a una planta de reciclaje de plásticos y al sitio de control de calidad. Aprenderemos sistemáticamente la tabla de referencia rápida de picos característicos de FTIR para plásticos comunes como PE, PP, PS, PVC, PET, PA, PC, PMMA, ABS, las ventajas prácticas del método ATR para la detección rápida de plásticos, y discutiremos cómo distinguir entre mezclas y copolímeros, así como identificar interferencias de rellenos.